Descubierto el eslabón perdido entre los genes de riesgo asociados con la enfermedad de Alzheimer
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Descubierto el eslabón perdido entre los genes de riesgo asociados con la enfermedad de Alzheimer

resumen: Los científicos han descubierto un vínculo entre dos tipos de la enfermedad de Alzheimer, lo que destaca cómo la forma más común de la enfermedad rara vez está relacionada. El descubrimiento podría ayudar a los investigadores a desarrollar nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, que afecta a millones de personas en todo el mundo.

fuente: Academia china de ciencias

La enfermedad de Alzheimer (EA) se puede dividir en la rara enfermedad de Alzheimer familiar de inicio temprano (fAD) y la común esporádica de inicio tardío (sAD) que deterioran la memoria y las funciones cognitivas de los adultos mayores en todo el mundo.

Si bien la formación de placas de amiloide es una patología cerebral común tanto en la diabetes mellitus como en el trastorno, la genética de la fAD y la sAD es distinta, y se podría argumentar que pueden estar involucrados diferentes mecanismos patogénicos; Por lo tanto, se deben considerar diferentes estrategias de tratamiento. En este sentido, la pregunta del billón es si atacar las placas amiloides es la estrategia adecuada para tratar el trastorno afectivo estacional común.

En un estudio publicado en nerviosoEl grupo del profesor Chen Yilin del Centro de Investigación Interdisciplinario en Biología y Química del Instituto de Química Orgánica de Shanghai de la Academia de Ciencias de China brindó una respuesta a esta pregunta.

Los investigadores han descubierto una relación mecanicista entre el factor de riesgo más común para el trastorno afectivo estacional, ApoE4, y los factores genéticos patógenos de FAD que promueven directamente la formación de placas amiloides, proporcionando un eslabón perdido entre el trastorno afectivo estacional común y las modas raras.

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Las mutaciones identificadas en genes que codifican enzimas para procesar la proteína precursora de amiloide (APP), incluida la propia APP y los módulos de escisión γ-secretasa (PS1 y PS2), promueven directamente el desarrollo de fAD al acelerar la formación de placas amiloides.

Sin embargo, el 99% de los pacientes con SAD no tienen mutaciones en APP o PS1 / 2. Por el contrario, las personas que tienen dos copias de ApoE4 tienen un riesgo diez veces mayor de desarrollar un trastorno de ansiedad social tardío en comparación con los sujetos con ApoE3 normal. Otra variante, ApoE2, puede reducir significativamente el riesgo de trastorno afectivo estacional.

Otra variante, ApoE2, puede reducir significativamente el riesgo de trastorno afectivo estacional. La imagen es de dominio público.

El sorprendente efecto de las diferentes variantes de ApoE en el desarrollo de sAD también ha sido un rompecabezas de larga data en el campo, ya que las secuencias de aminoácidos de ApoE2, ApoE3 y ApoE4 difieren solo en 1 o 2 residuos de aminoácidos.

Los autores han encontrado una inhibición directa y diferencial de la escisión γ de APP por diferentes isoformas de ApoE y han demostrado cómo los isómeros de ApoE pueden alterar el riesgo de SAD. ApoE2 muestra la actividad inhibidora más fuerte en la escisión γ de APP, mientras que ApoE4 pierde esta actividad.

Este hallazgo proporciona el eslabón perdido entre los genes de riesgo para el trastorno afectivo crónico y el trastorno afectivo estacional, lo que sugiere que la escisión anormal de APP es un patógeno común para el trastorno dominante y el trastorno afectivo estacional. Este estudio propone la región C-terminal de ApoE como un inhibidor de la β-secretasa específico de sustrato con potencial terapéutico.

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Sobre esta noticia de investigación en genética y enfermedad de Alzheimer

autor: liujia
fuente: Academia china de ciencias
comunicación: Liu Jia – Academia China de Ciencias
imagen: La imagen es de dominio público.

Búsqueda original: Acceso cerrado.
«Inhibición diferencial y específica de sustrato de γ-secretasa por la región C-terminal de ApoE2, ApoE3 y ApoE4Por Chen Yelin et al. nervioso


un resumen

Inhibición diferencial y específica de sustrato de γ-secretasa por la región C-terminal de ApoE2, ApoE3 y ApoE4

Reflejos

  • Las isoformas de ApoE inhiben diferencialmente la escisión γ de APP en el comportamiento celular autónomo
  • La región C-terminal de ApoE inhibe la secreción beta con especificidad de sustrato
  • La expresión neuronal de la región C-terminal de ApoE atenúa la carga de placa en ratones 5 × FAD
  • La región C-terminal dirige la migración de ApoE desde las neuronas a la placa amiloide.

resumen

La actividad anormal de γ-secretasa se asocia con la mayoría de las mutaciones de presenilina que subyacen a la enfermedad de Alzheimer familiar (fAD). Sin embargo, el papel de la γ-secretasa en la enfermedad de Alzheimer esporádica (sAD) más prevalente sigue sin abordarse.

Aquí, informamos que la apolipoproteína E humana (ApoE), el factor de riesgo genético más importante para SAD, interactúa e inhibe específicamente la γ-secretasa en el comportamiento celular autónomo a través de su región protegida C (CT).

Esta actividad inhibitoria mediada por CT de ApoE está permeada de manera diferencial por diferentes isoformas de ApoE, lo que da como resultado un orden de potencia de ApoE2 > ApoE3 > ApoE4 que está inversamente asociado con el riesgo asociado de AD. Curiosamente, en un modelo de ratón con AD, las neuronas ApoE CT migran a placas amiloides subteloméricas desde otras regiones y alivian la carga de placa.

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Juntos, nuestros datos revelan un papel oculto de ApoE como inhibidor de la γ-secretasa con especificidad de sustrato y sugieren que la inhibición sutil de la γ-secretasa por ApoE puede proteger contra el riesgo de SAD.

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